发布时间：2016-06-27 10:26:04
柬埔寨皇家生殖遗传医院（RFG）
谢子平, 谢胜, 谭艳, 王万荣, 李韬(湖北医药学院附属人民医院男科，十堰 142000) 【摘要】 目的 参照 Cochranc体系,系统评价曲唑11l司 治疗继发性早泄患者的相关文献,探讨曲唑11l司 治疗继发性早泄的临床疗效。 方法 通过检索l995年l月至20l5年l月期间国内学术期刊数据库等8个数据库内相关的随机对照试验(RCT),严格评价纳入文献质量和资料提取,使用 Stata/SE vcrsionl2 .0软件进行系统评价。 结果 最终纳入7篇 RCT,共542例患者,其中实验组203例(予以 曲唑酮 )、对照组l94例(予以安慰剂) 。 系统评价结果显示:相比使用安慰剂的对照组, 经 曲唑酮 治疗后第2周的阴道内射精潜伏期显著延长[SMDl. 28,95 %CI(0 .98, l. 57)],第4周的阴道内射精潜伏期显著延长[SMD4 09,95%CI(2 .56,5. 62)],并且患者对性生活的满意度显著提升[RRl. 39,95%CI(l. 07,l. 79)];经偏倚性验证, 上述结论稳健,具有推广性。 结论 经 曲唑酮治疗继发性早泄,能显著延长患者的阴道内射精潜伏期、提升患者性生活满意度,其疗效确切,值得临床推广 。 【关键词】 继发性早泄; 阴道内射精潜伏期; 曲唑酮 早泄是最为常见的成年男性性功能障碍之一, Symonds等通过临床调査证实,早泄对男性自尊及夫妇关系可造成严重损害,引起失落、自卑情绪, 成为影响社会稳定的隐患因素, 据 Laumann等大规模流行病调査结果报道,东亚男性的早泄发病率约为29. l% ,其中绝大多数为心理素质型(继发性)早泄, 诸如长期手淫史、心境障碍、广泛型焦虑、强追性障碍等因素均可导致并加重继发性早泄,患者性交时对射精控制力减退,早泄呈顽固性、习惯性, 以往治疗继发性早泄以性行为训练一心理调节为主,但该疗法并不适用于所有患者群体,其临床疗效不尽如人意。 近年来围绕本病致病机理所做的进一步研究,相继开发出多类药物,诸如阻断脊髓射精中枢以松弛泌尿道平滑肌的α肾上腺素受体遏制剂(α一ARI)、外用麻醉乳膏以延长射精潜伏期的钠通道阻滞剂( SCB)、海绵体内注射血管扩张剂以延缓射精后勃起时间的化学假体法( MCP)等,但上述疗法均未达到显著满意度,且长期服用相关药物所致勃起功能障碍(ED)的报道时有发生。 因而寻求一种安全、有效的药物,成为当前男科医生的主要问题之一。 曲唑酮是三唑吡啶类5-羟色胺再摄取遏制剂(SSRIs),具有抗抑郁、抗焦虑和镇静作用,其主要作用机制是选择性遏制类5-羟色胺再摄取,并轻度遏制去甲肾上腺素再摄取,最初应用于精神科疾患, 近年来发现该药可增强患者性欲,并显著延长阴茎勃起时间,从而为早泄治疗提供了新的途径。 虽然该药逐步应用于继发性早泄的治疗及一系列临床研究,但缺乏循证医学实证支持。 本研究参照 Cochrane体系,系统性评价文献中该药治疗继发性早泄患者的临床疗效及预后,以期为继发性早泄的进 一步治疗提供临床依据。 资料与方法 一、研究对象 检索当前国内外各大数据库1995年1月1日至2015年1月1日期间所收录的相关文献。相关数据库包括万方数据库、维普中文科技期刊数据库、国内学术期刊数据库、美国国立医学图书馆、科克兰图书馆、西文生物医学期刊数据库、医学文摘数据库、学术期刊集成数据库。 二、研究方法 1. 文献检索策略:对所需文献选取时,兼顾系统性及全面性,并提高覆盖率。研究组成员分成2组,各自独立完成文献检索与筛选,并交叉核对拟选文献。 2. 检索步骤:本系统评价的检索关键词:(1)英文为“Functiona1 premature ejaculation″,″ Menta1 quality type of premature ejaculation″,″ Trazodone″;(2)中文为“继发性早泄″、″心理素质型早泄″、″曲唑酮″,所有关键词使用“And”与“和”连接,检索对象设定为“Adult”和“成人”, 检索流程详见表1(以 PubMed为例)。 3. 纳入标准: (1)来取论著形式发表、结局指标为继发性早泄患者疗效评价的临床论著; (2)本系统评价对早泄的纳入标准来取 ISSM定义：总是发生在插入阴道以前或插入后1 min之内的射精;不能在阴茎全部或几乎全部进入阴道后延迟射精;消极的个人精神心理因素; (3)研究群体及类别大致相符;(4)文献发表日期确切;(5)论文中研究对象的样本量确切、资料完整; (6)所有研究对象均签署知情同意书。
4.排除标准:(1)排除“短篇病例报道”、“半随机对照试验”、“非随机对照试验”、“临床观察”等论文; (2)排除样本量过低以至于明显影响结论推广性的论文;(3)排除资料欠缺的论文;(4)排除涵盖以下患者为研究对象的论文:性伴倡不固定、起病时间≤3月、患者及患者性伴倡的外生殖系统发育异常、11必尿生殖器炎症、高龄(年龄≥65岁)、难以控制的精神疾患、合并器质性心脏疾病、未常规检査患者前列腺液及尿液标本; (5)排除对照组设置不合理的论文; (6)排除刻意藏匿原始数据,以至结局变量发生变异的论文;(7)排除文献复制较高的论文;(8)排除未进行随访、或刻意模糊交代随访情况的论文。
5. 质量评价:文献质量与纳入研究的偏倚风险密切相关 ,本文依照科克兰手册推荐的偏倚风险方法,通过随机分组的分配序列、分配隐藏、及其是否存在其他偏倚等条目评价所纳入文献的质量, 质量结果及评分表示为:高质量、低度偏倚风险计为1分(YES);低质量、高度偏倚风险计为 0分（NO）;质量不详、偏倚风险不确定亦计为 0分(Unclear)。 汇总评价结果对文献分级, 0~2分的文献为C级、3-4分者为B级、≥5分者为A级。
三、统计学方法
使用 Stata/SE version12. 0软件(α=0 .05为检验水平)进行统计学处理, 计量资料的效应量结果以加权均数差、标准均数差、95%可信区间(95% CI)表示,计数资料的效应量结果以比值比(0R)、相对危险度(RR)、95%C1表示。
制作 Galbraith图,再根据 Spearman相关性分析有无田值效应引起的异质性,对敏感度、特异度来用 x2检验,对阳性、阴性似然比及诊断优势比来用 Cochran'sQ 检验。绘制森林图显示研究结论,并绘制相应的漏斗图检测发表偏倚。 根据纳入 RCT数量的多少分别来用 Begg法、 Egger 法 ,以直线相关、以线性回归检验图进一步评价漏斗图的发表偏倚性。
结 果
一、纳入研究的检索流程
根据上述检索策略,初步筛选出84 篇相关临床研究(英文24篇、中文60篇)。依据进一步筛选标准,易1除各类不符合要求的文献共77篇,本系统评价最终纳入7篇文献(中文6篇、英文1篇) ,所纳入研究的一般情况，如基本特征、结局指标详见表2。
二、纳入研究的质量评价
质量评价标准按照前文所述, 本研究纳入的 7 篇 RCT中,所纳入文献均明确交代如何进行随机分组,但是有2篇文献未隐蔽分组、1篇文献[24]未对患者施行盲法、2篇文献未对结果实施盲法、1篇文献数据不完整、1篇文献存在选择性报道;此外另有1篇文献所用药物由医药公司所赞助,因而存在少许其他偏倚, 具体偏倚风险明细情况见图1,汇总纳入 RCT的偏倚风险以进行质量分级:1篇文献为 A级、其余6篇文献为 B级。综上所述,本次系统评价纳入文献的质量可信,总体偏倚风险评价情况见图2。
三、纳入研究的基本内容
本研究纳入7篇 RCT,共542例患者,其中实验组患者(曲唑酮)203例、对照组患者(安慰剂)194例, 两组患者接受治疗时的配偶状态、基础阴道内射精潜
组患者接受治疗时的配偶状态、基础阴道内射精潜伏期(IELT)、每周性交频率等基线资料比较,未见显著差异(P>0 .05)。均通过心理暗示治疗以减轻患者心理负担、弥消精神压力;均告诫患者进行充分体力般炼以增强身体素质。两组患者就以下指标的差异性进行了比较: (1)IELT; (2)性生活满意度。
四、曲唑酮对于继发性早泄患者 IELT的影响
所有纳入 RCT报道了两组患者经治疗后的 IELT情况。通过 Cochran's Q检验得知 P= 0 .00、I²= 94 .3% ,即纳入研究异质性较为显著,可来取随机效应模型进行分析;并根据治疗时间的不同,将 RCT分为经治疗4周亚组及经治疗2周亚组进行系统评价。
森林图示: (1)4周亚组:SMD= 4 09,95% CI (2 56,5 62);(2)2周亚组:SMD=1.28,95% CI (0.98,1.57), 即相比对照组,实验组患者经治疗2周及4周时的 IELT均显著延长(图3)。绘制其漏斗图以评结论的偏倚性,可见两亚组相应漏斗图中的各点基本符合倒置状对称分布（图4、5）。因纳入RCT数量较少，采用Egger法以进一步评价漏斗图：（1）4周亚组：bias_p=0.304、bias_95CI（-4.569549，,1.91773）；（2）2组周亚组：bias_p=0.683、bias_95 CI（-16.31174,20.34347）。上述结果证实本结论的发表偏依程度可控。
综上所述，使用曲唑酮可显著提升继发性早泄患者的兴盛和满意度，其结果具有推广性。
五、曲唑酮对于继发性早泄患者性生活满意度的影响
所有 RCT均报道了两组患者经治疗后性生活满意度情况,通过Cochran's Q检验得知 P= 0 971、f² =0% ,即纳入研究异质性较低,可釆取固定效应模型以消除异质性进行分析.
森林图示:,R,R=1. 39,95%Cf(1. 07,1. 79), 即相比对照组,实验组患者性生活满意度明显提高(图6)。绘制其漏斗图以评判该研究结论的偏倚性,可见相应漏斗图中各点基本符合倒置状对称分布(图7)。因纳入 RCT数量较少采用 Egger法以进一步评价漏斗图: bias_p= 0. 236、 bias_95 CI (-1.233602,3.915552),上述结果证实本结论的发表偏倚程度可控。
综上所述,使用曲唑西同可显著提升继发性早泄患者的性生活满意度,其结果具有推广性。
讨 论
继发性早泄的患者往往因性知识缺乏,感到过分紧张、焦虑,甚至性交恐惧,担心和害怕性生活时早泄不能给配偶带来性满足,引起交感神经兴奋,而交感神经兴奋又会更加加重早泄。 作为三唑吡啶类5-羟色胺再摄取遏制剂,曲唑酮能够选择性遏制5-TH神经末梢突触前膜对于5-TH的再摄取, 从而提升射精的兴奋阈值,延长 IELT。曲唑酮
具有外周α一肾上腺素能拮抗作用,可发挥抗抑郁和镇静作用,稳定早泄患者的心理状况。此外,曲唑酮对多巴胺受体无直接作用,其抗胆碱能作用轻微,故副作用相对较小,安全性可靠。本次研究通过严格捜集病例,汇总近年来相关 RCT进一步得出结论: 曲唑酮治疗继发性早泄患者,能显著提升经治疗后2周及 1周时的 IELT,并显著提升患者对性生活的满意度,其结论具有推广性。
本研究尚存在显著不足之处:所纳入受试者人种涵盖面不够广阔,可能会对结果的精确性产生一 定的影响;大部分纳入 RCT均未考虑相关因素的差异性,诸如配偶吸引力、身体状况、近期性活动频度等,未对患者停药后的远期预后进行报道;纳入RCT的数量较少,高质量 RCT仅有1篇,因此本结论尚有待于进一步大规模多中心研究的论证;仅有少数 RCT提及曲唑酮配合“手淫—润滑剂一配 偶刺激”三段式行为疗法进行综合治疗,大部分 RCT均一味依赖药物,忽略了性行为训练的重要性;当前对临床疗效的评估主要根据患者主观评价满意度,虽通过计时器测定 IELT,但该指标未能将阴茎抽插次数、频率、深度等因素考虑在内，因此该指标对早泄患者的性功能改善成都难以做到全面、客观、量化的评估，推广并普及早泄患者性功能评价量表（CIPE）仍遥遥无期。
虽然关于曲唑酮的研究起步较晚，但已呈现出可喜的临床效果。下阶段应注意相关RCT的研究进展，及时跟进报道。
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