发布时间：2016-05-06 10:12:34
柬埔寨皇家生殖遗传医院（RFG）
凌丹丹，施晓波
（中南大学湘雅二医院，长沙 410011）
【摘要】目的 探讨17β-雌二醇及生长激素（GH）在薄型子宫内膜患者的治疗应用情况。
方法 回顾性分析前次补佳乐替代周期因子宫内膜薄而取消周期的66名患者，改用17β-雌二醇或加用生长激素再次准备内膜的80个冻融胚胎移植（FET）周期的临床资料。根据内膜准备方案分为17β-雌二醇组、17β-雌二醇+GH组、补佳乐+GH组，分析各组年龄、不孕年限、移植胚胎数、优胚率、不孕类型构成等基本情况和移植日血清17β-雌二醇及生长激素在薄型子宫内膜患者E2水平、移植日内膜厚度、生化妊娠率、临床妊娠率等临床结局情况。
结果 三组患者移植日内膜厚度较既往失败周期均有提高（分别为8.76±0.35mm vs. 5.65±0.23mm，7.78±0.19mm vs. 5.23±0.15mm，8.31±0.24mm vs. 5.91±0.19mm），差异均有统计学意义（P＜0.01）；17β-雌二醇+GH组移植日内膜厚度虽较17β-雌二醇组薄（7.78±0.19mm vs. 8.76±0.35mm），但临床妊娠率更高（54.3％ vs. 18.2％），差异均有统计学意义（P＜0.01）。
结论 三种不同方案均能改善补佳乐替代周期中薄型子宫内膜患者子宫内膜厚度及临床结局，其中可能17β-雌二醇+GH是较为理想的替代方案，但仍需更大样本量的研究验证。
【关键词】17β-雌二醇；生长激素；薄型子宫内膜；冷冻胚胎移植；临床妊娠率
薄型子宫内膜是指低于能够获得妊娠的最低厚度的内膜形态，目前对于薄型子宫内膜厚度的界值仍有争议，多数学者认为7mm是较合适的分界值。薄型子宫内膜往往不能充分的增殖与分泌，致使内膜结构、生化物质分泌等方面异常而不能形成有利于胚胎着床的微环境，从而导致子宫内膜容受性降低。因此薄型子宫内膜是导致周期取消、胚胎种植失败的重要因素之一。针对薄型子宫内膜患者，尤其是既往应用常规补佳乐激素替代方案没有达到理想效果而取消周期或移植失败的患者，如何改善其内膜状态一直是生殖医师面临的难题。近年来许多文献报道引入17β-雌二醇、生长激素（GH）等药物的应用有利于提高内膜厚度，改善内膜容受性，从而改善冻融胚胎移植（FET）结局。本研究回顾性分析了前次补佳乐替代周期因子宫内膜薄而取消周期的66名患者，改用17β-雌二醇或加用生长激素再次准备内膜的80个冻融胚胎移植（FET）周期的临床资料，了解17β-雌二醇及GH在薄型子宫内膜患者中的治疗效果。
一、资料与方案
1.研究对象：2014年3月至2015年5月中在中南大学湘雅二医院妇产科生殖中心接受FET助孕的患者。
纳入标准：年龄≤49岁；至少一次补佳乐替代周期≥21d因薄型子宫内膜（＜7mm）而取消周期改用其他内膜准备方案的周期（其中部分患者之前自然周期排卵期子宫内膜＜7mm后改补佳乐替代）；不育因素包括输卵管因素、排卵障碍、男方因素等；有1个或以上冻融胚胎；FET周期月经第2-3天抽血查雌二醇（E2）、黄体生成素（LH）、孕酮（P）均在早卵泡期水平（E2 45.75-607.56 pmol/L; LH 2.4-12.6 U/L; P 0.634-4.755 n mol/L），阴道超声检查子宫及双附件未见异常；无合并其他内外科疾病。
排除标准：宫腔黏连、宫腔积液、子宫内膜息肉、内膜增生病变、双输卵管积水、卵巢肿瘤、其他肿瘤性疾病等。
2.分组：入选周期根据内膜准备方案分为三组。
17β-雌二醇组：于月经周期3-5天开始口服17β-雌二醇（芬吗通，白片，荷兰苏威制药）2mg/d，服药第10天B超检测子宫内膜厚度，若干子宫内膜厚度＜6mm，维持17β-雌二醇口服剂量不变的同时酌情17β-雌二醇1-2片阴道上药，每3-4d行B超监测子宫内膜厚度，当子宫内膜厚度≥8mm时，给予17β-雌二醇（芬吗通，灰片）4mg/d，口服。同时注射黄体酮针剂40-60mg/d，使子宫内膜转化成分泌期，使用黄体酮针剂第5天移植第3天胚胎。之后继续使用芬吗通灰片和黄体酮，至妊娠8周后逐渐减量，妊娠10-12周停药。
17β-雌二醇+重组人GH组：于月经周期3-5天开始口服17β-雌二醇片2mg/d+GH（安苏萌，安徽安科生物工程）4U Qd/Qod皮下注射，服药第10天B超监测子宫内膜厚度，若子宫内膜厚度＜6mm，维持17β-雌二醇口服剂量不变的同时酌情17β-雌二醇1-2片阴道上药，每3-4d行B超监测子宫内膜厚度，当子宫内膜厚度≥8mm时，给予芬吗通（灰片）4mg/d，口服。同时注射黄体酮针剂40-60mg/d，使子宫内膜转化成分泌期，同时停用GH，使用黄体酮针剂第5天移植第3天胚胎，黄体支持同前。
补佳乐+重组人GH组：于月经周期3-5天开始口服补佳乐（戊酸雌二醇，德国拜耳）片6-8mg/d+GH 4U Qd/Qod 皮下注射，服药第10天B超监测子宫内膜厚度，若子宫内膜厚度＜6mm增加补佳乐剂量，维持补佳乐口服剂量不变的同时酌情补佳乐1-2片阴道上药，每3-4d行B超监测子宫内膜厚度，当子宫内膜厚度≥8mm时，给予补佳乐6-8mg/d，同时注射黄体酮针剂40-60mg/d，使子宫内膜转化成分泌期，同时停用GH，使用黄体酮针剂第5天移植第3天胚胎。黄体支持同前。
3.胚胎冷冻解冻方法：胚胎冷冻采用玻璃化冷冻法，复苏采用快速法，复苏后有≥50％卵裂球存活视为存活胚胎。
4.妊娠判断标准：胚胎移植后14d查血人绒毛膜促性线激素（β-HCG），若阳性即为生化妊娠，移植后28d进行超声检查。宫内妊娠判断标准：宫内有孕囊及胚芽、胎心搏动，宫外未见异常回声；异位妊娠判断标准：宫内未见明显孕囊回声，而宫外见混合回声；如宫内见孕囊同时宫外见混合回声，诊断为共内外妊娠。
5.胚胎分级：采用胚胎形态学评估方法。优质胚胎为第2天正常受精，第3天6-9细胞的1-2级胚胎，且中间无晚裂（晚裂是指D1看到了原核，D2没有卵裂，D3才卵裂）。
6.统计学分析：研究资料采用SPSS19.0软件进行统计分析，计数资料采用X²检验，正态分布计量资料采用分差分析，偏态分布计量资料采用Kruskal Wallis H检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
二、结果
1.患者一般情况：本研究3组共纳入80周期，其中重复周期14个，共66名患者；其中17β-雌二醇组22周期，17β-雌二醇+GH组35周期，补佳乐+GH组23周期。66名患者平均年龄（30.7±5.3）岁，平均不孕年限（4.7±3.7）年。三组患者平均年龄、不孕年限、优质胚胎率、不孕类型构成、胚胎移植数目比较，均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。
2.治疗结局比较：三组患者移植日内膜厚度较既往补佳乐替代周期内膜厚度均有显著提高（P＜0.01）。17β-雌二醇组与17β-雌二醇+GH组既往失败的补佳乐替代周期的内膜厚度之间差异无统计学意义（P＞0.05），补佳乐+GH组则显著高于17β-雌二醇+GH组（P＜0.01）；17β-雌二醇+GH组研究周期移植日内膜厚度（7.78±0.19mm）较17β-雌二醇组（8.76±0.35mm）及补佳乐+GH组（8.31±0.24mm）薄，且前两组间差异有统计学意义（P＜0.01）。
三组患者移植日E2水平均无统计学差异（P＞0.05）。
80个周期生化妊娠率为42.5%，临床妊娠率为37.5%。三组之间生化妊娠率差异无统计学意义（P＞0.05）。17β-雌二醇组、17β-雌二醇+GH组及补佳乐+GH组临床妊娠率分别为18.2%、54.3%、30.4%，17β-雌二醇+GH治疗组临床妊娠率显著高于17β-雌二醇组（P＜0.01）（表2）。
三、讨论
内膜准备方案中子宫内膜容受性较好的是自然周期，但当自然周期内膜偏薄或患者月经不规则市场选择替代周期，既往大量临床资料表明替代周期也能达到与自然周期相近的妊娠率。既往替代周期方案最常用的药物是补佳乐（戊酸雌二醇），可使大部分患者子宫内膜厚度达到胚胎移植要求，应用方便、经济，便于临床医生很好的掌握胚胎移植时机，是较好的子宫内膜准备方案。按临床上存在部分患者因炎症、反复流产刮宫、机械损伤或宫腔黏连分离等因素，反复使用大剂量戊酸雌二醇片也无法使子宫内膜达到理想的厚度，目前尚无妥善的治疗方案。有研究认为，刺激周期血清HCG日内膜厚度＜8mm时，患者的种植率和妊娠率明显降低，而内膜厚度＜7mm时，妊娠率几乎为零。
表1 三组患者基线资料比较
